Aspartacylase (ASPA) hydrolyzes N-acetyl-L-aspartate (NAA). A defect of the ASPA function causes accumulation of NAA and depletion of acetate in the CNS.
Mutations in the human ASPA gene cause Canavan disease (CD). Patients with CD usually do not develop motor skills and exhibit weak muscle tone (hypotonia), large head size (macrocephaly), and irritability. Feeding and swallowing difficulties and seizures also develop.
Histopathologically, deficiency of myelination and vacuolations are observed in the brain.
Treatment is supportive and directed to providing adequate nutrition and hydration.
Seizures are treated with antiepileptic drugs.
To establish rat model of CD, we develop Aspa-deficient rats by genome-editing technology, TALEN. Although Aspa-deficient rats exhibited no abnormal behavior, they exhibited deficiency of myelination and vacuolations in the brain, similar to CD patients.
Laboratory rats are widely used as disease models and in nutrition research. Thus, the Aspa-deficient rat developed in this study has potentials as a disease model of CD to develop new treatments.
The study is the Experimental Animals. [A. Nishitani et al. Involvement of aspartoacylase in tremor expression in rats. Exp Anim 65(3):293-301, 2016]
研究の概要
アスパルトアシラーゼ(aspartacylase; ASPA)は、Nアセチルアスパラギン酸(NAA)を加水分解する酵素です。
ヒトでは、先天的にASPAを欠損する疾患としてカナバン病が知られています。 カナバン病の患者の多くは精神・運動発達の遅れがあり、頭囲が大きく、視神経の萎縮により視力に問題が生じ、徐々に神経症状が進行していきます。 また、病理組織学的には、中枢神経系におけるミエリンの形成不全や空胞が観察されます。
カナバン病の有効な治療法は確立されておらず、対処療法や栄養補給が主体です。患者の多くは発症後10年以内に死亡します。
今回、われわれは、遺伝子編集技術のひとつであるTALEN法を用いて、Aspa遺伝子を先天的に欠損したラットを作製しました。 このラットは、顕著な異常行動は認められなかったものの、脳においてミエリンの形成不全と空胞が観察されました。
ラットは、扱いやすい性質と大きさのため実験処置がしやすい、また、栄養学研究で広く利用されています。今回開発されたAspa欠損ラットを用いて、カナバン病に対する新たな治療法や栄養療法が開発されることが期待されます。
この研究成果は、 2016年5月、Experimental Animals 誌に掲載されました。 Involvement of aspartoacylase in tremor expression in rats. Exp Anim 65(3):293-301, 2016
Comments